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全球约有近半数人口感染Hp。近期我国一项涉及19个省、10个城市和39个医学中心的大规模流行病学研究显示,我国自然人群的Hp感染率为40%~90%(平均59%),最低为广东(42%),最高为西藏(90%)。
多项流行病学研究显示,Hp感染可使消化性溃疡病(PUD)及胃癌发生危险增加6~8倍。成人PUD黏膜的Hp检出率为60%~80%,其中十二指肠溃疡(DU)更是高达80%~100%。
目前,国内外都主张应用三联疗法来进行Hp根除,一是质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素,二是铋剂+两种抗生素。以PPI为基础的三联疗法主要应用阿莫西林、硝基咪唑类(甲硝唑或替硝唑)和大环内酯类(克拉霉素、阿奇霉素或罗红霉素)三种抗生素中的任意两种,一般疗程为7天,但由于耐药问题常延长到14天。目前公认的OAC方案(奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)和OMC方案(奥美拉唑+甲硝唑+克拉霉素),对Hp的根除率都在90%以上。
Hp根除失败的原因及对策
Hp根除为什么会失败?可能原因包括患者依从性欠佳、抗生素耐药、胃内酸度过高、细菌密度过高和其他因素如Hp异位寄生、Hp处于休眠状态和宿主免疫功能低下等。
导致患者依从性欠佳的原因主要为组方复杂和药物不良反应。药物不良反应的总体发生率约为30%。Wermeille等的研究显示,11.5%的患者未能完成疗程,其中2/3是因为不良反应。
抗生素耐药问题日趋严峻。中国Hp抗生素耐药的总体情况为:Hp抗生素耐药率逐年上升,甲硝唑耐药率在大多数地方超过50%,克拉霉素耐药也有上升趋势(6%~25%),耐药导致根除率下降。
造成胃内酸度过高的原因包括PPI剂量不足或漏服,以及P450同功酶CYP2C19基因的多态性,后者与PPI抑酸强度及Hp根除率的关系还有待进一步研究。
与Hp根除失败有关的其他因素还包括细菌密度过高,Hp寄生于非常部位如细胞内、胃底部和胃窦与胃体交界处,Hp处于休眠状态如为球型菌,宿主免疫功能低下(有研究显示,IL-4水平低下与Hp低根除率相关)等。
Fischbach等的一项荟萃分析共纳入了44个国家的618个治疗组,对Hp根除相关因素进行了分析。结果显示,不含替硝唑的方案根除成功率较高;疗程较长,根除成功率较高;亚洲东北部国家(地区)根除率较高;含替硝唑的方案根除率低,根除率低与儿童高Hp感染率及甲硝唑耐药相关;短疗程及二联疗法根除率低。
首次根除失败的对策包括使用补救方案,使用新方案,以及根据抗生素药敏试验用药等。
规范化治疗是提高Hp根除率、预防抗生素耐药的关键。中国Hp感染诊治公识意见如下(中华内科杂志
2004, 43: 316):
近年来,新的Hp根治方案不断涌现,如含左氧氟沙星三联疗法和含利福布汀三联疗法。在Gatta等的研究中,107例初次三联疗法根除失败的患者被给予埃索美拉唑40mg
2次/d、阿莫西林1g 2次/d和左氧氟沙星250mg
2次/d治疗7天,Hp根除率为86.9%。其他一些研究也显示,含左氧氟沙星三联疗法初次应用的Hp根除率为72%~90.6%,在补救治疗中的Hp根除率为70%~80%。Wong等将109例初次根除失败的患者随机分成两组,一组给予雷贝拉唑20mg
2次/d、利福布汀300mg/d和左氧氟沙星500mg/d治疗7天,另一组给予雷贝拉唑20mg
2次/d和BMT治疗7天,两组的Hp根除率均为91%。Perri等给予初次根除失败的患者泮托拉唑40mg
2次/d、利福布汀300 mg/d和阿莫西林1g
2次/d治疗10天,Hp根除率为87%。
抑酸在Hp根除治疗中的作用
Hp有其独特的微生物学特征。Hp能产生尿素酶、氧化酶等7种酶。尿素酶可分解尿素生成NH3和CO2,升高局部pH,维持其生存所需的外部环境,并为其他酶提供合适的氨环境,进一步造成胃黏膜损伤。Hp多存在于胃黏膜上皮细胞黏液层间。
虽然在体外实验中,Hp对许多抗生素敏感,但在体内不同,这可能与Hp自身发生耐药性突变有关。胃酸、胃内黏液和胃排空运动均能影响抗生素的作用。根除Hp需要联合应用在胃内稳定的抗生素。大环内酯类、β-内酰胺类、硝基咪唑类、呋喃唑酮、喹诺酮类和利福霉素类抗生素均可杀灭Hp。但抗生素的稳定性在不同pH环境下有很大差异。阿莫西林、甲硝唑和克拉霉素在pH提高到中性后稳定性大为增加,例如,阿莫西林在pH=1的胃液中的半衰期为15小时,而在pH=7的胃液中为167小时。
PPI可减少酸对胃内药物(尤其是克拉霉素)的降解、减慢胃内药物排空、通过减少胃液量而增加药物(尤其是阿莫西林)浓度和促进药物向黏液层的转移。PPI对Hp的作用体现在以下四点:①通过升高pH破坏细菌生存环境,增加胃内抗生素浓度;②抑制细菌产生尿素酶;③通过与ATP酶结合破坏细菌胞壁;④PPI的苯并咪唑环具有抑菌作用。
埃索美拉唑:出色疗效来自突破性抑酸能力
很多药效学研究在对埃索美拉唑和其他PPI进行比较后得出,埃索美拉唑具有突破性的抑酸能力——起效更迅速,抑酸能力更强,效果更持久。正因为如此,埃索美拉唑在根除Hp、愈合DU和治疗胃食管反流病(GERD)中才显示出出色的疗效。
Miner等的一项五药交叉对照研究共纳入了34例有GERD症状的Hp阴性患者,将其随机分组接受一定顺序的5种PPI(埃索美拉唑40mg/d、兰索拉唑30mg/d、奥美拉唑20mg/d、泮托拉唑40mg/d和雷贝拉唑20mg/d)治疗,每种PPI各治疗5天,每两种PPI治疗之间的洗脱期不少于10天,以每种PPI治疗结束后第5天时24小时胃内pH>4的时间为研究终点。结果显示,埃索美拉唑的抑酸能力显著优于其它PPI(图1)。
一项在加拿大36个中心进行的随机、双盲、对照研究将379例Hp阳性的消化不良患者随机分组,分别接受EMC或OMC治疗1周,此后OMC组接受3周奥美拉唑20mg/d单药治疗,而EMC组仅接受安慰剂治疗。结果显示,无论意向治疗(ITT)分析还是按方案(PP)分析,两组的Hp根除率均无显著性差异,表明EMC
1周三联方案治疗Hp阳性的消化不良患者具有良好的疗效。
在另一项研究中,Anagnostopoulos等将156例Hp阳性的消化不良患者随机分组,分别接受OAC和EAC治疗1周。结果显示,OAC组和EAC组的Hp根除率分别为71%和81%。
两项多中心、随机、双盲的平行组对照临床试验都证实了埃索美拉唑对DU的疗效。第一项研究共纳入了446例Hp阳性的活动性DU患者,OAC组在1周三联治疗后接受3周奥美拉唑20mg单药治疗,EAC组则在1周三联治疗后接受安慰剂治疗。PP分析显示,两者的Hp根除率相似,分别为89%和90%。另一项研究纳入了448例Hp阳性、有DU病史但目前无溃疡的患者,分别接受EAC和OAC治疗1周。结果显示,两组的Hp根除率均为91%。
Tulassay等的一项随机、双盲的多中心研究以Hp阳性的活动性DU患者为研究对象,将其随机分组分别接受EAC(埃索美拉唑20
mg/d、克拉霉素500mg/d和阿莫西林1g
2次/d)和OAC(奥美拉唑20mg/d、克拉霉素500mg/d和阿莫西林1g
2次/d)治疗1周,OAC组再接受3周奥美拉唑20mg/d治疗,而EAC组仅接受3周安慰剂治疗。结果显示,在完成研究的405例患者中,EAC+安慰剂组和OAC+奥美拉唑组的溃疡愈合率分别为94%和96%,Hp根除率分别为89%和90%(图2),表明埃索美拉唑1周三联不加后续抑酸治疗的效果等同于奥美拉唑1周三联加后续三周抑酸治疗,提示埃索美拉唑有更强的疗效。
一线治疗方案
PPI/RBC+A+C 2次/d,7天
PPI/RBC+M+C 2次/d,7天
PPI/RBC+A+F/M 2次/d,7天
B+F/M+C 2次/d,7天
B+M+T 2次/d,14天
B+M+A 2次/d,14天
补救治疗方案
PPI+B+M+T 2次/d,7~14天
PPI+B+F+T 2次/d,7~14天
RBC-枸橼酸铋雷尼替丁,A-阿莫西林,C-克拉霉素,M-甲硝唑,F-呋喃唑酮,B-铋剂,T-四环素
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